以有效的克服其单方制剂效价过低的问题，许多临床试验结果提示它们同时具 有改善症状和保护关节软骨的作用，其作用持久，安全性好，是治疗骨关节 炎的理想药物，长期应用本品不会导致非甾体抗炎药类药物常见的 胃肠道反应肝肾功能损害等不良反应。目前，国内尚无硫酸氨基葡萄糖和硫酸 软骨素的复方制剂上市，国际上美国批准了氨基葡萄糖和硫酸软骨素的复方 作为营养补充剂上市。所以本项目属于具有自主知识产权和明显创新特性的化学 药复方制剂。 项目所研究的技术在本领域的关键程度，以及本项目技术对相关 领域行业技术进步的推动作用 复方硫酸氨基葡萄糖是国内治疗骨性关节炎的新代优效的药物，在欧盟国 家均作为处方药使用，而在北美如美国加拿大则作为食品补充的制剂，该 项目使原有单方的硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素低效治疗骨性关节炎的尴尬局 面得以改变，可以带动同类药物协同作用和增效方面的研究，同时该项目的研究 成功将极大地推动老代药物现代化加工及复方增效方面的研究进步，以拓宽和 提升老药物的应用领域和疗效。 申报单位情况 申报单位基本情况包括单位性质人员资产等。 广东先强药业有限公司是家集科研生产销售于体的现代医药民营 企业。公司拥有粉针剂水针剂冻干粉针剂等八个剂型十条生产线，全部 通过国家认证，年生产能力亿元。除了生产企业，集团公司还拥有家销 售公司家科研机构。公司经销的药品已进入万多家医院，年销售额达亿 元人民币。截止到年月，公司的总资产近亿元，年产值多 万元，每年科研投入数百万元。公司资信情况良好，负债率低，为银行授信 企业。公司总人数为人，其中本科以上职工有人，中级职称人，高级 职称人。 研究开发能力 广东先强药业有限公司设立有专门的新药研究机构广东优宜医药科技 发展有限公司，每年申报的新药品种在广州地区同行业中名列前茅，得到国家科 技部门的重点扶持，成为民营企业的佼佼者。公司十分重视新药的研发投入，成 立以来累计投入新药研发费用达三千多万元。截至年底公司由国家食品药品 监督管理局受理的新药申报项目有二十多个，新药申报范围涉及类类等新 药，相关专利申报达十多项。公司拥有批有十多年药物开发经验的科研人才， 并且与中山医科大学中国药科大学广东药学院广州中医药大学和华南农业 大学药学院等医药研发单位建立了长期合作关系，在新药研发方面储备了雄厚的 人才和技术资源。 项目负责人简历及主要承担人员简介重点介绍与本项目相关的技术经历 刘建华男，中药学本科毕业，副主任中药师执业药师，江西省药师评审委员会委员。 年月出生于江西，年毕业于江西中医学院中药制药专业，获学士学位。年参加 工作，直在药厂从事生产技术工作，历任工艺员质管主任主管副厂长厂长等职务。 目前，在广东先强药业有限公司任厂长，主管研发和生产技术工作。 张瑾女，生物制药本科毕业，高级工程师执业药师。年毕业于中国药科大学生物 制药专业，获学士学位。年参加工作，直在生产质量及科研线从事技术质量 新品开发及管理工作，历任原料车间工艺员技术主任及技术质检部主任经理等职务。目 前，在广东优宜医药科技发展有限公司任职实验室主管，主管药物研发及中试放大。 霍立茹女，中药制药本科毕业，高级工程师执业药师。年毕业于中国药科大学中 药制药专业，获学士学位。年参加工作，直在生产及科研线从事技术及管理工作， 历任药剂科主任产品项目经理等职务。目前，在广东优宜医药科技发展有限公司任项目负 责人，主管药物制剂工艺及中试放大。 申报单位的财务经济状况 广东先强药业有限公司是由广东鸿安医药有限公司与澳门先强经贸公司合 作建设的家现代化药品生产企业，总投资亿多元人民币，公司拥有个剂型 条生产线，全部通过国家认证，生产品种有多个。公司总资产近亿元， 年产值多万元，每年科研投入数百万元。公司资信情况良好，负债率低， 为银行授信企业。 申报单位的科研及生产经营管理状况 广东先强药业公司按国家对制药企业的及各项法律法规的严格要求对整 个生产过程实施了严格完善标准化的管理。对新药开发大力投入，制定了以 科研创新为企业发展引擎的企业发展战略方针。 项目实施方案 项目的目标研究范围和主要内容 项目目标的确定及其主要依据 目前治疗的药物分为非特异性药物和特异性药物两大类。非特异性药物 主要包括口服非阿片类止痛药非甾体抗炎药和关节腔内注射糖皮质 激素等。对于临床炎症表现轻，仅以疼痛为主的患者，先考虑定时或必要时口服 镇痛剂，国外首选对乙酰氨基酚，止痛效果明显，但长期大量应用后有对肝肾 损害的报道对于关节的炎症较重患者，仍是传统的首选用药，常用药 物有双氯芬酸布洛芬萘普生以及昔布类药物，但不良反应较多，尤其是胃肠 道的反应限制了其长期应用。这类药物主要是抗炎止痛，即症状改善药，但 不能缓解病情，若使用不当，甚至加重病情，如关节腔内注射糖皮质激素，可进 步破坏软骨，导致关节退变。 特异性药物是最近年左右开发用于治疗的药物，也结构，在关节软骨中更易与水结合，保持关节腔润滑和缓冲压力的 作用，对受损的软骨细胞具有定的保护作用，硫酸氨基葡聚糖还可控制症状发 展，有利于软骨的修复。 Ⅰ药效学研究 硫酸氨基葡萄糖是软骨基质及滑液的正常成分，在软骨及关节组织中具有多 种药理作用，而关节软骨退行性变特征是软骨基质中的蛋白聚糖生物合成受损， 在骨关节炎时，此种合成受损和不足。此时，供给硫酸氨基葡萄糖可刺激关节软 骨的蛋白聚糖合成，使之合成正常化。最近研究表明，口服硫酸氨基葡萄糖能被 吸收，并且能分布到关节组织中，具有抗炎和促进合成代谢作用本品还能抑制 些破坏软骨的酶，如胶原酶和磷酸酶，减少损伤细胞的内毒性因子的释放， 因此能减轻骨关节炎症状，阻断关节退行性变，延迟疾病进展。 目前，体外试验结果提示它有益于软骨的代谢。支持该结论的试验如下 当氨基葡萄糖加入培养的骨性关节炎患者软骨细胞中时，随剂量不同，蛋白聚糖 的合成有不同程度增加。氨基葡萄糖对人软骨细胞基因的表达有影响，如聚合 素的在稳定期水平增加倍。氨基葡萄糖能增加人胎儿软骨细胞特异性 Ⅱ型胶原的合成。氨基葡萄糖能抑制介导的软骨细胞中聚合素酶的活性。 在近期的临床试验中亦证实硫酸氨基葡萄糖的软骨保护作用。 氨基葡萄糖除有益于软骨的代谢外，还有抗炎作用。氨基葡萄糖的抗炎机制 与不同，氨基葡萄糖可刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的蛋白多 糖，稳定细胞膜，从而起抗炎作用。氨基葡萄糖还可减少由巨噬细胞产生的超氧 化物自由基，抑制损伤软骨的酶如胶原酶和磷脂酶。因此可将氨基葡萄糖与 如双氯芬酸消炎痛吡罗昔康联合应用，并可减少倍 的剂量，明显降低副作用的发生率。 硫酸软骨素作为结缔组织的重要组成部分，具有多种药理作用与生理功能。 动物实验研究发现，硫酸软骨素在关节中具有润滑和支撑的功能它还具有抗动 脉粥样硬化及抗粥样斑块形成的作用，缓和的抗凝血活性。 Ⅱ毒副作用 般药理研究 有报道氨基葡萄糖在体外可抑制细胞葡萄糖激酶的活性，并可减少葡萄 糖引起的胰岛素分泌。 急性毒性研究 口服很大剂量的氨基葡萄糖，耐受性很好，也未报道 有毒性作用。大鼠小鼠和兔服用氨基葡萄糖的大于中位数 。给雄雌大鼠口服氨基葡萄糖，所有动物每天 记录次体重改变死亡率和致病率，天后采用窒息处死并用肉眼进行尸 检，包括尸体外表检查，胸腔腹腔骨盆及口腔中所有器官和组织的检查，未 发现与药物相关的影响。 硫酸软骨素经急慢性毒理实验，结果显示本品无明显的急慢性毒性。 长期毒性研究 只雄性自发性高血压大鼠和只雄性大鼠经口给予盐酸氨基葡萄 糖周的反应，并与基础饮食比较。以的比例掺入食物或约 相当于倍人常用剂量饲养动物。采集样品包括血液心肝肾，进 行分析和组织学检查。分析测量项目包括血清丙氨酸转氨酶天冬酸转氨酶和血 尿素氮。研究结果未发现给药引起血液化学指标和器官组织学的致改变，表明 在周的实验中氨基葡萄糖对两个品系大鼠无整体毒性。 大鼠摄入硫酸氨基葡萄糖，连续周犬摄入，连续 周。两个种属动物均未出现与给药相关的不良反应，所以无毒性反应的最大剂 量水平大鼠为，犬为。 大鼠小鼠家兔犬经口给予日剂量约为日 中位剂量为日的氨基葡萄糖实验均未发现不良反应。经口给予氨 基葡萄糖对大鼠小鼠家兔犬和马的耐受性良好。 硫酸软骨素经急慢性毒理实验，结果显示本品无明显的急慢性毒性。 致突变生殖毒性致癌研究 硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素无任何致突变活性，无致畸和致癌作用。 临床试验 Ⅰ药代动力学研究 有关单方的硫酸氨基葡萄糖和单方的硫酸软骨素的药动学试验国内外已经 有很多报道，但复方硫酸氨基葡萄糖的药动学资料尚无报道，拟通过临床试验评 价健康受试者单剂量和多剂量口服复方硫酸氨基葡萄糖片的体内药物经时过程 及药动学特征，评价药物在人体内的分布吸收代谢排泄的规律，并给临床 用药提供指导意义。 Ⅱ随机对照临床试验 按照药品注册管理办法的要求，本品为三类新药，需进行对以上的 随机对照临床试验，拟定的临床试验方案如下 试验名称复方硫酸氨基葡萄糖片治疗膝骨关节炎随机对照多中心临床试验 试验药物名称复方硫酸氨基葡萄糖片 试验类型优效试验 受试人群膝骨关节炎患者 样本量本试验设计试验组阳性药对照组和安慰剂组，按的比例分配病例 数，共例。 试验目的以硫酸氨基葡萄糖片和安慰剂为对照，评价复方硫酸氨基葡萄糖片治疗 膝骨关节炎患者的有效性和安全性 试