1、“.....另公司在多家银行有良好信誉，并被工商银行评为级信用企业，为企业后期项目实施及发展提供了充足资金保证。第三章项目技术可行性和成熟性分析项目技术创新性论述详细说明本项目基本原理及相关技术内容处方组成合理筛选根据胶囊剂特点，参考替米沙坦片处方进行筛选。筛选时主要考察胶囊外观性状颗粒粉末流动性装量差异及溶出度等方面指标。经各项试验研究结果表明，采用了如下处方粒较为合理，即替米沙坦氢氧化钠葡甲胺山梨醇聚维酮乙醇溶液乙醇硬脂酸镁。处方中各组分作用替米沙坦为主药，氢氧化钠葡甲胺与替米沙坦成盐，提高主药溶解性山梨醇为充填剂聚维酮乙醇溶液为崩解剂硬脂酸镁为润滑剂乙醇为湿润剂。质量标准起草及研究替米沙坦胶囊质量标准替米沙坦胶囊本品含替米沙坦应为标示量。性状本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色粉末。鉴别取本品细粉适约相当于含替米沙坦,加盐酸溶液,超声溶解,滤过,取续滤液加碘化铋钾试液滴，即生成桔红色沉淀。取含量测定项下供试品溶液......”。

2、“.....在波长处有最大吸收。检查有关物质照高效液相色谱法中国药典年版二部附录Ⅴ测定。色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇醋酸铵溶液冰醋酸为流动相，检测波长为，理论板数按替米沙坦峰计算应不低于，替米沙坦与相邻杂质分离度应大于。测定法取本品细粉适量约相当于替米沙坦，加流动相溶解并稀释制成每中约含溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每中约含溶液，作为对照溶液。精密量取对照溶液注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰峰高为满量程以上。精密量取上述两种溶液各注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积和，不得大于对照溶液主成分峰峰面积。溶出度取本品，照溶出度测定法中国药典年版二部附录Ⅹ第二法，以水为溶剂，转速为每分钟转，依法操作。经分钟时，取样，滤过，取续滤液置量瓶中,加水稀释至刻度，摇匀,作为供试品溶液另取经干燥至恒重替米沙坦对照品约......”。

3、“.....用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取置量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液取上述两种溶液,照分光光度法中国药典年版二部附录，在波长处分别测定吸收度，计算出每粒溶出量，限度为标示量，应符合规定。其它应符合胶囊剂项下有关各项规定中国药典年版二部附录Ⅰ。含量测定取装量差异项下内容物，研细，混合均匀，精密称取适量约相当于替米沙坦，置量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液置量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液另取经干燥至恒重替米沙坦对照品适量，加甲醇制成每约含溶液作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法中国药典年版二部附录Ⅳ，在波长处测定吸收度，计算，即得。类别抗高血压用药。规格贮藏密封保存。有效期暂定年。替米沙坦对照品标准替米沙坦对照品标准性状应为白色结晶性粉末。检查有关物质不得大于法。其它应符合替米沙坦质量标准项下有关规定。含量测定按干燥品计，含不得低于法。替米沙坦胶囊质量标准起草说明名称与原料名称致原则，故命名为替米沙坦胶囊......”。

4、“.....采用紫外分光光度法，含量限度定为。鉴别化学鉴别本品与对照品呈相同反应。紫外光谱法鉴别本品甲醇溶液在波长处有最大吸收，辅料无吸收不干扰测定，与对照品致。检查有关物质用高效液相色谱法进行测定，经自身对照法试验，三批供试品溶液色谱图中，量取各杂质峰面积和，均小于对照溶液主成分峰面积。因此限度定为。溶出度经过对溶出波长和溶出介质选择及溶出方法学研究，确定了溶出条件。本品照溶出度测定法中国药典年版二部附录Ⅹ第二法，以水为溶出介质，转速为每分钟转，经分钟时，取溶液适量，滤过，续滤液稀释倍后在波长处测定吸收度，限度定为标示量。其它应符合中国药典年版二部附录胶囊剂项下有关规定。含量测定本品含量测定采用紫外分光光度法，本品甲醇溶液在波长处有最大吸收，辅料无吸收不干扰测定，故选定为检测波长，经试验方法可行见数据，辅料不影响含量测定，平均回收率可达，为。故最后确定用紫外分光光度法测定本品含量。贮藏经稳定性试验制定了本品贮藏条件。制剂组方及工艺研究按上述项筛选处方......”。

5、“.....加入替米沙坦，搅拌溶解，真空干燥后，粉碎过目筛得替米沙坦盐，然后加入山梨醇等辅料，用乙醇制软材，目筛制粒，湿粒在正负烘干，加入硬脂酸镁，混匀，装囊。经检验为白色均匀颗粒，颗粒较好，流动性好装量差异较小，符合规定分钟溶出量。各项指针均能达到质量标准要求。药物稳定性研究就替米沙坦胶囊外观性状有关物质溶出度和含量测定，各项目检查，按上述项质量标准中国药典年版二部片剂项下有关规定以及药物稳定性指导原则有关规定进行稳定性考察，经加速试验个月长期试验个月，各项指标与月检验结果比较，均无明显变化，确定本品贮藏条件为密封保存。药理毒理研究药效学体外试验体外试验证实，本品可竞争性抑制血管紧张素Ⅱ与大鼠肺组织受体结合，其抑制常数为,作用较氯沙坦强约倍氯沙坦为，但对其它受体，尤其是心血管系统受体，如内皮素受体乙酰胆碱受体儿茶酚胺类受体均无影响。此外，还能显着抑制血管紧张素Ⅱ诱导兔主动脉收缩，其解离常数为。动物试验给已麻醉并破坏脊髓大鼠静注本品，可使剂量反应曲线呈剂量依赖性右移。给麻醉大鼠同样剂量......”。

6、“.....并至少维持。口服本品对各种高血压模型均可显着降压，并呈剂量依赖性，包括肾血管性高血压大鼠，自发性高血压大鼠，钠耗竭性昏迷猕猴以及转基因大鼠。口服本品或静注可引起昏迷狗利尿排钠作用，但对钾和肌酐排泄无影响。给转基因大鼠口服本品降压剂量和，与非降压剂量共周，结果与未治疗组相比，可显着减轻心室肥厚，并可防止肾小球硬化和蛋白尿。志愿受试者研究采用随机双盲安慰剂对照方法，给名健康志愿受试者分别口服，观察血管紧张素Ⅱ升压反应变化，结果以抑制作用最强。起效时间为小时，持续时间为小时，故可日服次。如在给药前小时给予利尿剂或排钠利尿剂，可显着增强本品作用，但血管紧张素和肾素可代偿性增高。药动学口服本品易吸收，单剂平均为，为，约方可达稳态血药浓度，其绝对生物利用度为，蛋白结合率，主要分布在肝脏，其次为血液肾上腺皮质和心脏，脑内极少。本品约。以原形，少量为代谢物从粪便与尿中排泄，前者占，约天后全部排出体外。毒理学急性毒理大鼠口服给替米沙坦，没有动物死亡......”。

7、“.....尸检时未发现肉眼可见损害静脉注射时为雄性和雌性狗口服替米沙坦近似中位致死量高于。长期毒理大鼠灌胃给药剂量，连续周导致只动物死亡共只，死因主要为胃肠道损害。雄性大鼠在灌胃给药力预测行业及市场概述高血压是心脑和肾血管疾病主要危害因素，在大多数国家有高达成年人患有高血压，高血压是成年人死亡和伤残首要病因。国内以往开发研究高血压药物治疗功效得到了临床医生及病人肯定。但在临床应用过程中，这些药物不良反应也日益明显，例如利尿剂可以引起虚弱心悸电解质代谢紊乱阻滞剂可以引起疲劳支气管痉挛肢冷及低血糖恢复延迟钙拮抗剂可以引起潮红局部水肿头痛和便秘抑制剂可以引起咳嗽和皮疹。由于高血压病人平时并没有明显症状，因此这些药物不良反应就会影响病人服药顺应性，从而影响疗效。替米沙坦胶囊是血管紧张素受体拮抗剂沙坦类药物中生物利用度较高，尤其是半衰期最长个，每天服用次，每次粒，能够在小时内平稳降压，在疗效使用及不良反应等方面具有明显优势，极具市场前景。我公司采用先进工艺配方技术研究开发替米沙坦胶囊......”。

8、“.....体外试验表明替米沙坦胶囊能显著抑制血管紧张素诱导兔主动脉收缩，其离解常数为人体生物利用度试验表明替米沙坦胶囊对市售德国勃林格殷格翰国际公司生产替米沙坦片相对生物利用度为,具有生物等效性。经文献和专利检索，没有相关报导，具有很大优越性和创新性。替米沙坦为德国公司首先研制开发，与年月首先在美国上市，同月在德国获准上市，年月在英国上市。今年来，使用最为广泛高血压治疗药物为钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂，该两类药物占抗高血压药物市场以上。临床研究比较了替米沙坦与上述两类药物疗效与钙拮抗剂比较在组例中高度高血压病人中研究显示，本品与氨氯地平或疗效相似，比较平均小时动态血压，本品可使血压降低，氨氯地平则降低，但在后期，本品对舒张压降低作用更佳。与比较替米沙坦组例病人和赖诺普利组例病人在周内舒张压降至以下，由此可知，替米沙坦不仅有效，而且更安全，更理想......”。

9、“.....为期周，结果与安慰剂比较，两药能显著降低小时动态血压，但在降压后小时，本品作用明显大于氯沙坦钾。沙坦类药物上市后短短几年已经得到临床医生和病人普遍肯定，销售额迅速上升，氯沙坦至年处于美国销售额前位，缬沙坦和厄贝沙坦也先后进入了前位。国内杭州默沙东制药有限公司生产绿沙坦片上市后年销售额已超万元人民币。经市场预测表明全国沙坦类高血压药物销售额超亿元人民币，而我公司研究开发替米沙坦胶囊与在国内上市氯沙坦片和缬沙坦片相比具有生物利用度高半衰期长等优点，而且在治疗费用方面，三者不是很明显，因此，替米沙坦胶囊上市后预期会取得较好成绩。项目市场需求程度我国高血压流行病抽样调查最早次是年，但那时候标准方法不统，所以没有留下个非常准确记录。第二次是年，当时查了全国万人口，除了台湾地区以外全查到了，查出来高血压患病率达到左右。第三次是年，高血压患病率已经增长到。最近次是年，岁以上已经达到了。结果显示，高血压发病率已经日趋年轻化了。这样看来，疾病发生和经济转型关系很密切，这是个突出问题。目前......”。