1、“..... 皮肤的储库作用已有较多的报道亲脂性与亲水性药物都可能由于与角质层结合或由于很小的 扩散系数而积蓄于角质层中然后非常缓慢地扩散出。有人在志愿者皮肤上应用二醋酸双氟拉松 霜剂小时后的药物进入皮肤仅有的药物在尿和粪便中排泄应用后天在用 胶带剥离的角质层中仍残存着药物。 三药物在皮肤内的扩散动力学 般认为药物通过皮肤的渗透是个被动扩散过程常用扩散定律来描述。它将皮肤看 作是个均质膜药物通过皮肤很快被毛细血管吸收进入体循环因此药物在皮肤内表面的浓度 很低即符合扩散的漏槽条件......”。

2、“.....从该式中可见关 系是条曲线如图。 图药物累积渗透量时间曲线 当时间充分大时式中的右边第三项可忽略 此式表达药物通过皮肤的扩散达到稳态时的关系即图中的直线部分。由于皮肤最外 层组织中的药物浓度般不能测得而与皮肤接触的介质中的药物浓度可知当与经皮给药研究进展 作者与狼共舞第页共页 达平衡时可由分配系数求得即 将式代入式并进行微分可得稳态透皮速率 就是药物累积渗透量时间曲线得直线部分的斜率。式中的称作渗透系数单位 是或扩散池主要用于贴剂软膏剂的透皮速 率测定也可用于实验过程中供给室药物浓度基本不变如饱和液的透皮速率测定......”。

3、“..... 二皮肤的选择 Ⅰ人工合成膜 人皮来源比较困难且存在着渗透性的个体差异而市售的合成膜稳定性好批间均匀度高 使用方便具有高度的应用价值。所用的膜材料有聚甲基硅氧烷醋酸纤维素聚氨酯聚砜等。 合成膜主要用于药物的理化性质介质药物与辅料的相互作用等对渗透的影响不能用于影 响皮肤渗透性因素的研究。 合成纤维素膜应用比较广泛。多孔薄膜的屏障功能主要受分子大小形状静电作用等制约。 相反无孔薄膜对渗透有定的限速作用因而更接近于生物组织中的扩散。通常纤维素膜的 通透性比生物膜和无孔合成膜高。 硅橡胶薄膜为惰性的脂溶性化合物其无孔径特性提供了些限速功能是最适合扩散池系 统实验的合成膜。其渗透研究中最重要的参数是聚合物链的流动性及扩散分子在骨架中的溶解度......”。

4、“.....用于经皮渗透研究的动物有无毛小 鼠裸鼠大鼠无毛大鼠豚鼠兔狗猪猩猩猴和蛇蛇蜕等。表是根据些研 究者体外研究数据排列出的不同动物皮肤渗透性顺序其渗透性从上而下降低。结果表明实验 室常用动物家兔大鼠和豚鼠的皮肤渗透性比人皮肤大小猪和猴的皮肤渗透性与人皮肤相 近。选择动物模型时应格外小心。 小鼠角质层太薄渗透性大利用价值有限。国外文献中用得较多的是无毛小鼠可能因为 它皮肤结构与人相近。等认为无毛小鼠的毛囊数目和直径与人类最为接近其角质层厚 度则相应减半。文献报道无毛小鼠皮肤的渗透性主要取决于渗透物的性质些化合物的实验结 果与人体相似而另些却大相径庭......”。

5、“..... 表不同类别动物体外皮肤渗透性大小的顺序 据据等人据 家兔小鼠家兔 大鼠豚鼠大鼠 豚鼠小羊豚鼠 人家兔猫 马山羊 猫猴 狗狗 猴猪 刚断奶的小猪 人 猩猩 等发现水作为渗透分子时家兔体内外渗透数据具有良好的致性。但多数报道表 明实验室动物中家兔的渗透性最大因此很难作为透皮吸收预测模型。而正是由于吸收快的性 质家兔可以用来指示皮肤毒性文献已有报道。 蛇蜕不属于哺乳动物的皮肤但它与人角质层在结构组成类脂含量和水渗透性等方面均 相似。国外许多化合物的渗透实验表明蛇蜕的渗透速度与人角质层接近......”。

6、“..... 皮肤的保存 皮肤的贮存条件与皮肤的活性有关。贮存应该不影响皮肤的渗透性或代谢活性同时为了 分析实验条件对结果的影响实验应记录皮肤供体死亡到采皮的时间皮肤的保存条件与贮存时 间。 皮肤的保存方法首选是低温或冷冻如果渗透的基本屏障是角质层由于含水量相对较低 低温的影响是微乎其微的冷冻解冻过程对多数药物的渗透动力学几乎没有影响。但是如果实 验中候选药物存在代谢情况如前体药物的传递或者活性的表皮作为限速步骤亲水性分子 时那么冷冻可能影响结果。 皮肤的分离 经皮渗透研究中有时需要研究药物在皮肤各层组织中的渗透特性此外体内实验时药物扩经皮给药研究进展 作者与狼共舞第页共页 散通过表皮后即被真皮上层毛细血管吸收而在体外实验中毛细血管失去作用真皮成为扩散 屏障尤其是脂溶性药物难于渗透通过真皮......”。

7、“..... 热分离简单易行可得到表皮层角质层。将皮肤浸于水中秒或夹在预先加热的 金属板中间直接分离可以移取表皮并可进步处理得到角质层。 将皮肤浸在些化学品溶液中表皮与真皮也可以分离如胰朊酶氢氧化钠甲酸溴化 钠乙二胺四乙酸等。浸泡时间通常需几小时。但可能引起角质层的损伤。因此采用此法需小 心严格控制。此方法在定条件下能用于有毛动物皮肤分离过程中毛留在表皮上。 电动植皮刀剥离皮肤可以得到不同的厚度但皮肤附属器如毛囊和汗腺从马匹深入到真 皮层剥离过程中这些附属结构被割断实质上产生了系列穿透皮肤的小孔。 如果要研究药物在角质层内的分布可以用粘性胶带剥离法。用粘性胶带连续地粘取皮肤表层 每次换新的胶带重复应用次可以将角质层剥离。然后将胶带溶出测定渗透物的量可得 到不同号码胶带所对应地渗透物的量......”。

8、“..... 三接受液的选择 接受液应具有接受通过皮肤的药物的能力能提供漏槽条件。接受液应有适宜的 和定的渗透压。常用的接受液有生理盐水林格氏液和等渗磷酸盐缓冲液等。 四透皮吸收制剂的评价 透皮吸收制剂的评价可分为体外和体内评价两部分。体外评价包括含量测定体外释放度检 查体外经皮渗透性的测定及粘着性能的检查等。其中粘着性稳定性和释放度是中国药典 版所要求的。体内评价主要是生物利用度测定和体内外相关性的研究。 体外评价 Ⅰ粘性 透皮吸收制剂首先必须具有足够的粘性才能牢固地粘贴于皮肤表面上而释放药物。因此 粘性是透皮吸收制剂的重要性质之。贴剂使用时将膏体直接贴在皮肤上因此膏体对皮肤必须 具有粘性。膏体的粘性对皮肤产生的结合力称为粘着力也称快粘力......”。

9、“.....接合力是外用贴剂的个重要 指标接合力小贴剂易从皮肤上脱落下来接合力大剥离时会产生痛感或拉伤皮肤。根据我 国医用橡皮膏国家标准和卫生部标准橡皮膏的接合力应不低于。新型的外用贴剂如亲水 性的巴布剂般把接合力控制在粘度适宜剥离时无痛感。膏体除对皮肤产生粘着力 接合力外自身内部还存在种力为凝聚力。由于凝聚力的存在使膏体涂布在被衬上时具有 定的形状贴敷使用时贴处四周无膏体溢出用后剥离时皮肤上无膏体残留使剥离下来 的膏体具有完整性。但凝聚力不宜过大否则会使膏体的延展性粘着性降低影响贴剂的涂布 及使用。贴剂中存在的各种力般要求凝聚力大于接着力接着力大于粘着力而各种力之间 又是互相关联的。中国药典对巴布剂的粘着力与凝聚力做了定性的规定。 接合力 接合力是将试样贴在标准实验板上然后以定的角度定的速度将试样从实验板上分离 的方法......”。