汁瘀积肝纤维化等。动物实验表明甘草酸对于蛋氨酸和胆碱缺乏饲料引起的非脂致氧化中性粒细胞的炎症性浸润蛋白酶的分泌增加大量氧化中间体的产生。体内自由基氧化损伤已成为中药肝毒性的重要因素。雷公藤甲素能够诱导细胞中活性氧，生成，抑制抗氧化剂，进而证实氧化应激损伤的发生。柴胡总皂苷可诱导肝脏中氧化应激反应相关的丙醛，含量增加，降低谷胱甘肽过氧化物酶，活性，而柴胡皂苷可降低细胞超氧化物歧化酶，活性上调以及乳酸脱氢酶含量破坏细胞膜等过程。吡咯里西啶类生物碱，可引起谷胱甘肽转移酶，和谷胱甘肽过氧化物酶，的改变，这表明的肝毒性与谷胱击没有代谢的靶点。例如，在雷公藤诱导的肝损伤过程中，脂质过氧化免疫损伤肝细胞凋亡和代谢异常都得到了证实，。另方面，中药中的化学成分可能与各种酶系统相互作用，如酶和葡萄糖醛酸转移酶，进而引起肝脏损伤。实验结果显示何首乌提取物对多种代谢酶均有抑制作用，包括和。重楼皂苷可降低大鼠和葡萄糖醛酸转移酶，水平。图黄药子中黄毒素的肝毒性机制中药诱导肝脏毒性及其潜在作用机制是药物不良反应的个分支，是临床治疗或临床前测试期间药物直接或间接对肝脏组织的不良反应，如脂肪肝肝纤维化肝硬化肝炎肝坏死和急性肝衰竭等。在临床上往往缺乏特殊的诊断症状，为潜在毒性机制的研究及临床治疗带来极大困难。众所周知，的发生与中药所含的原型物质及其代谢产物对肝细胞或个体遗传因子的毒性有关。截止到目前，机体内中药肝毒性的物质基础与作用机制研究进展论文全文伤被认为与炎症应激有关。如炎症应激增强了大黄素诱导的肝损伤，这与特异的有关。内质网应激内质网，是蛋白质合成折叠和运输的细胞器，内质网稳态在肝细胞含量丰富的主要细胞类型中至关重要。不同病理状态下扰动这些过程能够引起应激，该过程往往伴随着展开蛋白质标志物响应的诱导表达，包括内切核糖核酸酶肌醇需要酶，激活内质网膜蛋白激酶，活化转录因子，葡萄糖调节蛋白，以及同源性蛋白，。当急性或慢性肝病过程中出现持续或未解决的内质网应激时，可能导致肝细胞功能障碍和死亡。蛇床子中提取的香豆素类化合物蛇床子素能够抑制细胞增殖，增强内质网应激相关蛋白内源性蛋白共价结合形成抗原免疫复合物，当发生急性炎症刺激或肝细胞被破坏时，自身免疫系统识别抗原免疫复合物并最终导致免疫特异性肝损伤。因此，免疫介导的肝损伤可视为种免疫反应。无论是天然化学品还是合成化学品都是人体的外来产物，需要代谢降解过程才能消除。肝脏是药物代谢的重要器官，因此往往是大多数毒性中药的首要靶器官。代谢特异性肝损害主要是由于基因变异导致代谢酶活性的丧失或降低，进而药物和代谢产物在体内积累。是由基因调控的系列酶，大多数都参与中药成分的代谢活化，酶与中药诱导肝毒性的关系已被逐渐揭示。目前，特发性肝损伤相关研究主要集中于何首乌肝毒性，。计算系统毒理学分析预测分析发现通过精氨酸和脯氨酸代谢色氨酸代谢视黄醇代谢亚油酸代谢对外援物质的代谢对人肝细胞代谢有类似作用，也可引起肝毒性。何首乌可诱发能量代谢氨基酸代谢和脂质代谢紊乱。所有这些代谢紊乱最终会导致肝细胞死亡。突变可能降低了药物代谢酶活性，抑制了何首乌的代谢，最终导致急性肝明的肝毒性与谷胱甘肽代谢中毒性的干扰有关。从麻黄中提取的麻黄碱诱导人肝星状细胞氧化应激介导的线粒体自噬。此外，氧化应激引起的肝细胞坏死可能是杜鹃花水提物主要的肝脏毒性终点。中药肝毒性的物质基础与作用机制研究进展论文全文。些中药成分可以也直接作用于药物转运体。从肝脏分泌到胆汁的黄药子通过抑制肝脏转运多药耐药相关蛋白，表达水平而导致肝脏损伤。中药中的些危险成分也可通过免疫介导诱导引起肝损伤。刀豆蛋白可诱导免疫介导的肝损伤，该过程主要是通过抑制免疫系统和调节自噬来产生的，。中药化学成分复杂，的发生往往涉及多种成分之间及成分与机体之间的多种毒性途径。在大多数情况下，肝毒性中药中同时含有代谢和非代谢激活的结构物质，这种混合型中药的肝毒性显著增强。方面，的危险成分可能直接攻击没有代谢的靶点。例如，在雷公藤诱导的肝损伤过程中，脂质过氧化免疫损伤肝细胞凋亡和代谢异常都得到了证实，截止到目前，机体内中药所含的各风险成分和肝组织之间存在的复杂的相互作用机制还没有得到充分的研究。近些年的研究报道发现脂肪酸变性线粒体能量供应障碍氧化应激炎症内质网应激和细胞吞噬等可能在中发挥重要作用。脂肪酸变性越来越多研究表明，肝脏脂肪变性是的主要原因，脂肪肝也是中药肝毒性引起的最常见的临床症状之。正常脂肪酸代谢是防止肝脏氧化和向机体提供磷酸腺苷，的重要保证，。然而，大量摄入大黄会引发脂肪酸代谢紊乱，从而引起肝损伤。研究人员根据实验推测，是大黄可能阻碍了脂肪酸代谢过程中羟基脂肪酸向醛类脂肪酸的转化，导致脂肪酸在体内氧化紊乱和积累另方面，酰基肉碱是组织中不可缺少的辅酶，是脂肪酸代谢所必需的物质，它能够激活长链脂肪酸运输到线粒体中，促进脂肪酸氧化。但实验数据显示，大黄素能够促进人肝细胞血清中乙酰肉碱水平显著升高，进而能够解释大黄素的肝毒性可能涉及到脂肪酸代谢紊乱。氧化应激氧化应激是指机体氧化和抗学研究中存在的问题，并根据中医理论的指导，提出了开展肝毒性研究的新思路和新策略，旨在为中药肝毒性损伤的发生和肝毒性中药的临床合理应用提供科学依据。图中药肝毒性物质基础与作用机制中药肝脏毒性的物质基础研究毒性中药的使用是中医药的大特色。肝毒性中药具有的药理活性或治疗作用促进了其在临床治疗中的广泛应用。中药所含的活性成分是决定中药药理和毒性作用的关键，而大多数情况下，中药所含的活性成分直是中药肝脏毒性不良反应的主要物质基础，因此，对主要活性成分不良反应的认识不足很容易忽略其潜在的肝脏毒性。如雷公藤在治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮方面具有明确的临床效果，雷藤甲素主要毒性物质是大多数雷公藤属植物所含的主要活性物质，与此相似，许多毒苷类化合物强心苷甾体皂苷萜皂苷生氰苷类生物碱类化合物也对肝脏功能具有显著生理影响，在临床被广泛用于治疗多种肝脏疾病。因此，明确中药的主要肝毒性物质更有利于阐明中药致肝损害的机制。此外，不合理使用中药，尤其是滥用药物很容易导致这些主要的活性制的抑制。此外，如前所述的黄毒素在高表达的细胞中诱导的细胞毒性可能涉及到的活化。何首乌诱导的肝毒性可能与抑制或的活性相关。雷公藤多苷诱导的肝损伤与亚型和蛋白水平降低有关等。转运蛋白药物转运体是药动学的关键元素，它在药物的吸收分布代谢排泄和药物相互作用等方面起着重要作用。药物转运体根据转运方向不同可分为类摄入转运蛋白有机阴离子转运体多肽，有机阳离子转运体和寡肽转运体和外排转运蛋白乳腺癌耐药蛋白，肺阻力蛋白质单体和糖蛋白。摄入转运体主要是负责传输基质进入细胞，在细胞内底物浓度增加。外排转运蛋白主要依赖的释放，泵出基质细胞，减少细胞内基质的浓度。此外，在人类肝脏中存在代谢酶和转运体之间的协同调节。如家族和和转运多药耐药相关蛋白药物的临床使用理论出现悖论或矛盾结论。造成这种现象的主要原因在于中药的肝毒性不是单因素引起的，而是多种相互作用机制共同作用的结果。中药在临床应用中往往是复方或者多味药组合使用，来自复杂药物成分之间以及药物与机体之间的相互作用不可预测。中药临床可通过药物加工合理配伍正确煎煮对症用药等多种方法有效降低中药诱导的肝毒性。选择高质量的药材对于改善重金属残留或环境污染引起的药物质量问题，避免导致无效或肝毒性是十分必要的。阐明上述机制有助于了解中药致肝损伤的细胞内过程，从而进步降低和控制肝毒性。然而，即便现在大量研究学者针对中药的毒性成分和可能涉及的毒性机制进行了大量的筛选和评价研究，但是迄今仍缺乏系统的审查和分阶段的总结。因此，在未来应选用合适的统的评价模型利用合理的评价技术与方法基于大数据分析的统计分析甚至预测的方法，构建不同中药不同结构类化合物的构毒关系，阐释相似结构化合物的靶点和作用机制，搭建中药肝毒性成分筛选和评价的应用平台，形成完整而系统的肝毒性评价体系是发展响应信息，这种方式能够避免由于长期低剂量给药而造成的机体耐受度增强的现象出现，但是其往往会导致临床前肝毒性评价不准确。事实上，大部分有毒中药在极低的剂量下就能够诱导肝脏毒性，而不出现明显的急性器官损伤。因此，这些研究的结果往往不能监测早期适应不良反应和物质基础诱导的生物分子层次变化，而这些对于个完整的真实的毒性机制评价是非常重要的。因此，不难发现传统的中药毒性研究在毒性鉴定方面确实取得了良好的效果，但在早期毒性预测分子毒理学研究以及剂量时间毒理功效关系的发展等方面存在明显不足。近年来，世纪毒性检测策略为研究中药的有效性和毒性提供了个新的视角，这种策略基于特定的毒性通路，重点关注量化的量效关系量效评估和临界点的计算，通过在低水平接触或在人体接触水平的靶测试，进而倡导相关不良结果途径的发展。此外，在新代风险评估，的暴露框架中，采用分层方法来描述药物毒物诱导的细胞反应途径，有助于理解适应症不良反应临界点中药肝毒性的物质基础与作用机制研究进展论文全